Keveseknek kell magyarázni, milyen az, amikor kertészkedés közben megszúrja az ember ujját egy rózsa tüskéje, vagy egy rossz mozdulatra meghúzódik egy ízülete. Hirtelen belénk nyilall a fájdalom, felszisszenünk, de jellemzően félóra múlva már el is felejtjük az egészet. És most képzeljük el, hogy a fájdalom nem múlik. Órákon, majd napokon át újra és újra előjön, és akár hónapokig, sőt évekig is tarthat. Ez a hosszan tartó, látszólag minden ok nélküli fájdalom jellemzi a komplex regionális fájdalomszindrómát (CRPS), mely ha nagyobb sérülések, műtétek után alakul ki, gyakran elviselhetetlen, a jelenlegi fájdalomcsillapító kezelésekre nem reagáló, súlyos depressziót eredményező, tartós szenvedést okozhat.
A fájdalom mellett sok esetben az ilyenkor kialakuló helyi gyulladás tünetei sem csillapodnak, így már régóta sejtették, hogy az idegrendszer mellett a gyulladásos és autoimmun folyamatoknak is fontos szerepük lehet a CRPS kialakulásában. Azt, hogy ez mennyire így van, a Pécsi Tudományegyetem Szentágothai János Kutatóközpontjában és az Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetében dolgozó Helyes Zsuzsanna és a Liverpooli Egyetemen Andreas Goebel kutatócsoportjainak közös tanulmánya mutatta meg egy igen elegáns módszerrel 2014-ben. A kutatók immunglobulinokat – vagyis az immunrendszer aktivitásáért felelős fehérjéket – vettek le CRPS-ben szenvedő betegektől, és kísérleti egereknek adták őket. Az eredmény: az így kezelt egerekben is kialakult kis sérülést követően a hosszan elhúzódó fájdalom, míg az egészséges emberek immunglobulinjaival kezelt egerekben nem tapasztaltak ilyet.
Helyes Zsuzsannáék kutatása korábban alapvetően a fájdalom perifériás folyamataira, az érzőideg-végződések működésére irányult. A sérülés helyi gyulladást is okoz, azonban kiderült, hogy azok a sejtek közti hírvivő molekulák (citokinek), amelyek a sérülés helyén a gyulladásos folyamatok levezénylésében vesznek részt, nem hozhatók közvetlen kapcsolatba a CRPS kialakulásával. Éppen ekkoriban írták ki a Nemzeti Agykutatási Program (NAP) B pályázatát, amely kifejezetten támogatta a sikeres kutatókat abban, hogy új területek felé nyissanak. Helyes Zsuzsanna számára ez az új terület a központi idegrendszer és az ott kialakuló gyulladásos folyamatok szerepének vizsgálata volt a fájdalommechanizmusokban.
Helló, szia, mikroglia!
Az új kutatási terület új együttműködést is hozott: a pécsi kutató közös munkába fogott az MTA KOKI-ban dolgozó Lendület-ösztöndíjas és a NAP által szintén támogatott Dénes Ádámmal, aki a központi idegrendszerben zajló immunfolyamatok szakértője. Az agyban nem ugyanúgy működik az immunrendszer, mint a test más részein. Az immunsejtek ugyanis az úgynevezett vér-agy gát miatt nem képesek szabadon bejutni az agyba, viszont különféle hírvivő molekulák információkat közvetíthetnek a központi idegrendszer „karbantartó munkásainak”, a gliasejteknek, és viszont. E kapcsolat révén lehet hatással a test más részén zajló gyulladás az agy működésére. A gyanú a CRPS esetében hamar az egyik fontos hírvivő molekulára, az interleukin-1-re (IL-1) terelődött, melyről – egyebek mellett Dénes Ádám korábbi kutatásai nyomán – már tudni lehetett, hogy jelentős hatással van az agyi immunfolyamatokra, és több más sejttípus mellett a mikroglia is termelni képes. A mikroglia egyedülálló sejttípus a szervezetben, amely elengedhetetlen a központi idegrendszer normális fejlődéséhez, és – számos egyéb szerepe mellett – felnőttkorban is folyamatosan ellenőrzi az agyi mikrokörnyezet állapotát, valamint koordinálja az agyi gyulladásos folyamatokat. Dénes Ádám kutatócsoportjának mikrogliával és neurológiai betegségekkel kapcsolatos vizsgálatait az Európai Kutatási Tanács (ERC) is támogatja. Dénes Ádám kutatócsoportja ezért egyrészt olyan egereket vont be a kutatásba amelyek egyáltalán nem képesek interleukin-1-et termelni, és előállított egy különleges kísérleti egértörzset, amelyben csak a mikrogliasejtek nem képesek interleukin-1 termelésére. Ezekben az egerekben tehát ez a molekuláris hírvivő bárhonnan származhatott, csak a központi idegrendszer legfontosabb „karbantartóitól” nem. Amikor Helyes Zsuzsannáék ezeken az egereken elvégezték a korábbi kísérleti elrendezésnek megfelelő vizsgálatokat, azt tapasztalták, hogy az IL-1-hiányos egerekben a CRPS-ben szenvedő betegektől származó immunglobulin hatására egyáltalán nem jön létre a normál egerekben megfigyelt fájdalomfokozódás. Mindemellett a mikrogliális IL-1-hiány esetében a tünetegyüttesre jellemző elhúzódó fájdalom hosszabb időre csökken. Világossá vált, hogy azonosították a CRPS (vagy legalábbis bizonyos típusai) egyik legfontosabb kiváltó okát. Eszerint a testben kialakult gyulladás és immunreakció hullámai valóságos vihart keltenek a központi idegrendszer működését segítő mikrogliában, ez a vihar pedig aktiválja a fájdalomban szerepet játszó agyi központokat, ami kiváltja a hónapokon, sőt akár éveken át elhúzódó szenvedést. Ezt a folyamatot nevezik centrális szenzitizációnak.
Számíthatunk anakinra?
A pécsi, budapesti és liverpooli kutatók most megjelent közös cikke azonban a fenti, alapkutatási eredményeken túl konkrét terápiás lehetőséget is felvázol, mely akár pár éven belül segíthet enyhíteni e rendkívüli szenvedést okozó tünet együttest. Jelenleg is forgalomban vannak az interleukin-1 hatásának gátlásán alapuló gyógyszerek, többek közt egy interleukin-1 receptorantagonista (anakinra), melyet elsősorban a reumatoid artritisz és autoinflammatorikus kórképek kezelésére használnak. Következésképpen a hatóanyag már számos, igen költséges klinikai vizsgálaton átment a forgalomba hozatala előtt, és most e friss alapkutatási eredmény alapján úgynevezett indikációbővítésre lenne csak szükség. Meglepetésre a jelenlegi kísérletekben az anakinra még a krónikus fájdalom csúcsán is képes volt a tüneteket szinte teljesen megszüntetni. Ez azt jelenti, hogy a klinikai tesztek utolsó fázisait kell csak elvégezni, melyek bizonyítják, hogy a hatóanyag valóban hatásos ebben a betegségben is. Ha minden jól megy, a hosszadalmas, jellemzően 10-15 éves teljes gyógyszerfejlesztési folyamat helyett e tesztek lefolytatására akár 2-3 év is elegendő lehet sokkal alacsonyabb költségek mellett.
Test és agy – egy sokat ígérő kapcsolat
A most publikált eredmények azonban ennél tágabb perspektívákat is nyitnak a kutatás és a gyógyszerfejlesztés számára. Egyrészről érdemes lehet más molekuláris hírvivők szerepét is megvizsgálni az immunrendszer és a központi idegrendszer közti kapcsolatban, hiszen ez az információ más, korábban megmagyarázhatatlannak tűnő tünet együttesek okainak felderítésére is alkalmas lehet.
Helyes Zsuzsanna és Dénes Ádám alapkutatásai egy olyan betegségmodell képét körvonalazzák, amelyben a korábban véltnél sokkal szorosabb a kapcsolat a gyulladásos folyamatok és a központi idegrendszer működése között. A most publikált és az ehhez hasonló eredmények pedig egyre közelebb visznek ahhoz, hogy az orvostudomány megértse, később pedig esetleg gyógyszeresen célzottan befolyásolja e komplex kapcsolatrendszer konkrét elemeit.