Az Anatómiai Intézet mintegy 10 fős kutatóstábja 2017 óta vizsgálja a harvardi, a koppenhágai és a zágrábi egyetemekkel kollaborációban a skizofrénia idegsejtszintű magyarázatát. A 110 éve leírt betegségről ugyan eddig is számos tanulmány született, a pontos neuropatológiai háttér azonban feltáratlan maradt.
Az volt a célunk, hogy pontosan megtaláljuk azokat a neuronpopulációkat és receptorokat, amelyek legalább részben magyarázhatják a betegség tüneteit – magyarázta honlapunknak dr. Adorján István, az Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet tudományos munkatársa.
Vizsgálódásaik egyik különlegessége az volt, hogy ugyanazon donorokból származó post mortem mintákat elemeztek különböző biológiai szinteken. Összesen 220 ezer neuron egy-sejtmag szintű RNS szekvenálását végeztük el 120 ezer neuron morfológiai és topográfiai analízisével, az agykéreg felső rétegének területén a sejtek alaktani változását és elhelyezkedését tanulmányoztuk – avatott be a részletekbe dr. Adorján István. Mi a celluláris szintet kutattuk, a Koppenhágai Egyetem a transzkriptomikai vizsgálatokat végezte, a harvardi kutatók az adatelemzésben jeleskedtek, a zágrábiak pedig igazoló kísérleteket folytattak, amivel az azonosított mRNS-eket, illetve sejtpopulációkat célzottan, többszörös jelzéssel megvizsgálták.
A kísérletben 10 skizofrén és 10 kontroll agy mintáit vizsgálták, az elemzéshez különböző európai agybankokból igényelték a mintákat, amelyeknek a beszerzése legnagyobbrészt a magyar csapatra hárult. Ez a logisztikai mellett metodikai és konceptuális kihívást is jelentett – hívta fel a figyelmet a kutatóstáb vezetője. Meghatározó ugyanis a minták minősége, az egysejtszintű szekvenálás nagyon érzékeny a halál beállta és a fagyasztás között eltelt időre. Lényeges volt továbbá, hogy ugyanabból az agyból álljon rendelkezésre fagyasztott és formalinban fixált minta is, ami elég ritka, mert nem mindegyik agybank dolgozik mindkét módszerrel – tette hozzá. Az immunhisztokémiai, celluláris szintű detektálásához formalinban fixált, az mRNS szekvenálásához pedig fagyasztott mintákra van szükség.
„Az volt az alaphipotézisem, hogy bizonyos, eddig kevésbé kutatott gátló neuronpopulációk érintettek a skizofréniában. A kérdés pedig az volt, hogy ezt az egysejtszintű szekvenálással dolgozó, külföldi munkatársak is alátámasztják-e” – magyarázta dr. Adorján István. A vizsgálat igazolta a hipotézist, ugyanazokat a sejtpopulációkat tárta fel az egysejtszintű szekvenálás.
“A kutatás szerint leginkább az agykéreg felső rétegében elhelyezkedő gátlóneuronok az érintettek, de több mint egy tucat gátlóneuront tudtunk osztályozni. Ez az eljárás arra is jó, hogy új neuronpopulációkat fedezzünk föl és olyan receptorkészleteket írjunk le, amelyek segítségével ezek a neuronpopulációk később befolyásolhatók, és egy gyógyszerfejlesztésnél terápiás támadáspontként szerepelhetnek” – tette hozzá a kutatásvezető.
“Egyelőre nem ismert, hogy a jelenlegi gyógyszeres terápiák milyen sejtekre hatnak, illetve milyen neuronpopulációk népesítik be az egyes kéreg alatti területeket. Amíg ez nincs pontosan feltérképezve, addigi minimális az esélye, hogy a kórképekben megváltozott sejtpopulációt felfedezzük. Mi azon dolgozunk, hogy feltárjuk a különböző agyterületeknek az összetételét, a kontroll agyat összehasonlítsuk skizofréniás és autista donoroktól származó mintákkal (a kutatásunk ugyanis az autizmus neuropatológiai hátterére is kiterjed), a kettő különbségéből pedig levonjuk a konzekvenciát, hogy mely sejtpopulációk lehetnek megváltozottak” – fejtette ki dr. Adorján István.
“A tanulmányunk megmutatja, hogy van olyan sejtpopuláció, amelyre eddig kevesebb hangsúlyt fektettek a kutatásoknál, mégpedig a speciális gátló- és serkentő neuronok, amelyek főleg a kéreg felső rétegében helyezkednek el, és amelyek sérültek. Ennek a rétegnek a jelentőségét mindkét betegségben korábban is leírták, és az MR vizsgálatok is rámutattak, hogy ezek a kérgi területek máshogy működnek az érintett pácienseknél, de hogy pontosan mi áll ennek a hátterében, azt eddig nem tudták. Ilyen komplex megközelítéssel és mintával mi dolgoztunk először, ezzel pedig több évtizedes hiányt pótoltunk” – emelte ki az Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet kutatója. Hozzátette, hogy a munka folytatódik mindaddig, amíg nincs teljeskörűen feltárva ezen területeknek az összetétele.
Az a célunk, hogy az eredmények alkalmazott kutatásban is hasznosulhassanak, állatmodellekben, in vitro őssejtes kísérletekben is megvizsgálhassuk ezeket a neuronpopulációkat és a valóban megváltozottakat befolyásolhassuk különböző módokon, de ez már a gyógyszerfejlesztés területe – fogalmazott dr. Adorján István. Szerencsés esetben a kutatásunk a skizofrénia oki terápiájához is elvezethet – tette hozzá a kutató.